Nel periodo successivo alla tarda età imperiale l’abitato subì sicuramente una forte contrazione: forse a causa della eccessiva vicinanza al fiume, tutta l’area meridionale, quella cioè a carattere artigianale-commerciale, venne abbandonata e subito occupata da sepolture, come indicano le tombe a cappuccina scoperte una prima volta nel 1932 nei pressi della chiesa di S. Maria a Mare e come confermano analoghi e recenti rinvenimenti sul versante nord-orientale della collina. Sulle vicende relative al periodo post-romano le notizie sono scarse e assai frammentarie. Tuttavia le indagini sinora condotte indicano la trasformazione dell’antica colonia romana, durante il VI secolo, in castrum bizantino menzionato da Giorgio Ciprio col nome di Kástron Nóbo.

L’insediamento, per la cui fortificazione vennero riutilizzate le strutture difensive di Castrum Novum, continuò a rivestire un ruolo strategico assai importante. A presidio dell’incrocio tra la via litoranea e l’antico tracciato lungo il fiume Tordino, Kástron Nóbo, che pure continuò a servirsi degli impianti portuali dell’antico centro romano per forme di cabotaggio su rotte non marginali, fece parte del sistema bizantino di difesa presente lungo la costa abruzzese. Fu in questo periodo che venne innalzato il tempio poi dedicato a S. Flaviano, ubicato a nord, fuori le mura, e perciò molte volte danneggiato in occasione delle incursioni e degli eventi bellici.

La longobardizzazione di Kástron Nóbo, con acquisizione pubblica di una estesa proprietà pubblica poi passata per donazione ai possedimenti della chiesa teramana, si pensa dovette avvenire negli anni successivi al 590, seguendo la conquista di Ascoli, Fermo e, in territorio abruzzese, di Castrum Truentinum.

Documenti archivistici del IX secolo segnalano la nuova importanza acquisita dall’abitato che, consolidatosi sulla eminenza collinare subito a nord del precedente insediamento romano, fu protetto da un quadrilatero fortificato di derivazione bizantina con torri aggettanti agli angoli e lungo i lati.

Il borgo medievale prese il nome di Castrum S. Flaviani, poi mutato in Castrum ad Sancto Flaviano, Castrum in Sancto Flaviano e quindi nel XIII secolo Castel San Flaviano, in onore del patriarca di Costantinopoli. Secondo una tradizione antichissima e suggestiva, le spoglie di S. Flaviano, composte in un’arca d’argento, vennero inviate in Italia da Galla Placidia, figlia di Valentiniano III; la nave recante il “sacro deposito”, diretta a Ravenna, spinta da un fortunale sarebbe approdata sulle coste dell’attuale Giulianova con la traslazione dell’arca nella chiesa bizantina, nell’occasione forse trasformata nel grandioso complesso architettonico che ebbe larga rinomanza per tutto il medio evo e le cui vestigia ancora nel XVI secolo erano riconoscibili al geografo tedesco Cluverio.

Importante, ricca e prestigiosa, culturalmente vivace (vi nacquero i giuristi Berardo e Taddeo di S. Flaviano), attiva nei commerci marittimi grazie al porto cui venne aggiunto anche un hospitium per pellegrini e degenti non lontano dalla chiesa di S. Maria a Mare, che alcuni studiosi vogliono punto di riferimento spirituale per gli imbarchi in Terrasanta ipotizzando un suo collegamento ai Templari, la città, secondo il canonico alsaziano Joseph Anton Vogel persino sede episcopale e in cui numerosi e fiorenti furono gli ordini religiosi e gli edifici sacri, ospitò almeno due pontefici, Clemente II e Lucio III, oltre all’imperatore Arrigo III.

Feudo, a partire dal 1382, di Antonio Acquaviva, Castel S. Flaviano, oltre a patire saccheggi e devastazioni negli anni turbinosi del Trecento, venne coinvolto con effetti disastrosi nella famosa battaglia combattuta il 27 luglio 1460 nei suoi pressi fra le truppe di Federico Montefeltro e Alessandro Sforza da una parte, e di Jacopo Piccinino con Bosio Santofiore dall’altra.

Dieci anni dopo sarà il nipote di Antonio Acquaviva, il duca d’Atri e conte di S. Flaviano Giuliantonio, grande condottiero e raffinato protagonista della vita di corte tra Napoli, Firenze, Roma, Urbino e Ferrara, l’artefice della nascita di Giulianova, così chiamata in onore del suo fondatore.